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《新药故事》读书笔记(20210124)

 在一项名为“CAPRIE”的III期临床试验中,对超过19000例动脉粥样硬化症患者的研究结果显示,氯吡格雷在降低缺血性卒中、心肌梗塞或血管性死亡风险方面比阿司匹林更有效,可广泛用于预防致命或非致命的全身性缺血事件。CAPRIE研究结果还显示,氯吡格雷的整体安全性至少与中剂量阿司匹林相当,这为此外,尽管氯吡格雷的化合物发明专利到期了,但是氯吡格雷原研药波立维的特殊晶型依然在专利保护之下。药企申请专利保护一种特殊的晶型肯定有它的道理,例如,相较于其他非专利的晶型,原研氯吡格雷的正交专利晶型在稳定性和吸湿性上有比较显著的优势。

像氯吡格雷这样有预防作用的创新药物正在让心脏病离我们远去。远离了心脏病,更多的人可以尽情享受健康生活带来的快乐。远离了心梗的风险,我们的生命一定会绽放出更绚丽的色彩。
 
从太平洋紫杉树皮中,科研人员分离出一种结构非常复杂的天然产物紫杉醇,它不仅成了很重要的癌症化疗药物,同时也是20世纪90年代有机合成的热门靶点;从欧洲红豆杉树叶中,科学家意外发现了一种类似于紫杉醇的天然产物,又阴差阳错地合成出了抗肿瘤活性更高的化合物多西他赛,成了迄今为止最好的植物来源的癌症化疗药物之一。 From the bark of P
 
随着国际越洋航班的普及,长时间肢体不活动所引发的“经济舱综合征”引发公众关注,其正式的医学名称是“深静脉栓塞”。除了长途飞行以外,十月怀胎、外科手术或癌症,都可能会增加血凝块形成的风险,并导致很严重的后果。肝素被广泛用于各种条件下的抗凝治疗和预防,但如何把动物来源的生物产品,变为一支安全和有效的低分子量肝素,其实是一个任重道远的过程。
 
直到20多年之后,加拿大科学家查尔斯·贝斯特(Charles Best,胰岛素的主要发现人)的研究团队建立了从牛的肝脏里提取和纯化肝素的新方法,能够除去绝大多数引起各种副作用的杂质和毒性物质,才为肝素作为抗凝血药物在临床上的广泛应用扫除了障碍。1937年4月16日,这种更纯净的新型肝素的盐水溶液制剂首次在人体内使用,表现出了显著的抗凝血作用,为治疗下肢创伤后深静脉血栓提供了安全有效的新方法。
 
不过,脊髓灰质炎也有与天花显著不同的地方——病程的演变。脊灰病毒有时“偷偷摸摸”在消化道内进行繁殖,表面上是风平浪静的,在经过7—10天的潜伏期后,病毒才会发作。而且感染者中有四分之一在发病后看起来都只是小病小痛,即高烧、头痛和咽喉痛。
 
用化学方法降解天然肝素,把高分子量(1.2万~1.5万个原子单位)的聚胺糖变成低分子量的聚胺糖并不是很难,但是降解之后的产物还要保持天然肝素的生物活性就不那么容易了。经过反复实践,制药界的科学家们找到了几种有效降解方法,获得了安全有效的低分子量肝素(low molecular weight heparin,简称“LMWH”),成为天然肝素的升级换代产品。
20世纪80年代研发成功,1993年批准上市的依诺肝素[商品名克赛®(Clexane)]就是这样一款高质量的低分子量肝素,它被列入世界卫生组织基本药物标准清单(能列入这个清单的,都是被认定为健康医疗系统中最安全与最有效的药物)。 依诺肝素的制造工艺使用的是很成熟的“碱性消除降解法”。在碱性条件下,通过间位的消除反应(β—elimination reaction)而使天然肝素发生裂解,获得平均分子量为4500原子单位的低分子量肝素。与其他的肝素降解方法,比如氧化性的过氧化氢降解法、去胺化的亚硝酸降解法等相比,碱性消除降解过程中,产品质量受化学试剂用量、降解反应温度、降解溶液酸碱度及降解时间的影响较小,质量比较稳定。在长达30年的研发历程中,依诺肝素原研药物克赛®的研发团队精益求精,完善了生产工艺的每一个环节。 对于天然来源,尤其是动物来源的生物产品,保证做到来源的可靠和可追溯是至关重要的。克赛®的原料(天然粗肝素)100%来源于猪小肠,从屠宰场到产品上市,需经过74道严格的检测程序,每一支克赛®都可以追溯到生猪屠宰场,任何其他来源的粗肝素都没有可能进入克赛®的工艺流程。
 
目前欧美药典的标准其实只是克赛®质量控制的最低标准。为了达到这些指标,保证产品的安全性、有效性和一致性,克赛®的生产工艺实现了高度自动化和一体化,质量严格把关,超过一头生猪的原材料只能生产一支合格的克赛®制剂!
30年的精心守护和严格把关,确立了克赛®抗凝的经典地位,它在医药界有良好的口碑,被广泛用于多个与凝血相关的适应症,造福全球患者迄今已超过7亿人次。
 
根据美国疾病控制中心官网的统计数据,美国每年可能有多达90万人受到深静脉血栓和肺血栓(PE)的影响(每1000人中有1~2人),并造成其中6万~10万名患者的死亡。在幸存者中,约有一半患者会伴有长期的并发症(血栓后综合征),例如肿胀、疼痛、变色和受累肢体出现鳞屑等,约有三分之一的患者会在10年内复发。遗传学研究显示,5%~8%的美国人口具有一种或几种已知的血栓风险因子,因此具有遗传性血栓形成的倾向,属于高风险人群。
 
肠促胰岛激素,如GLP—1(Glucagon-like peptide—1),是一类肠胃道激素,它们以血糖依赖性的方式增进胰岛素分泌,可以用来缓解2型糖尿病患者的餐后血糖升高。但GLP—1在人体血液中的半衰期只有几分钟,如何延长其半衰期成为糖尿病药物研发的大热门。第一个有足够半衰期的GLP—1类似物来源于一种美洲毒蜥蜴,科学家通过对GLP—1的进一步化学修饰,增强了其在人体内的稳定性,新药利时敏最终简化到患者每天只需注射1次。
 
2013年,阿甘的扮演者,历史上第二个连续两年获得奥斯卡最佳男演员奖的美国著名影星汤姆·汉克斯(Tom Hanks)在一档晚间脱口秀电视节目上坦诚地告诉主持人和观众:“我去看医生的时候,他对我说:‘还记得你36岁以后一直在设法应对的高血糖吧?好了,年轻人,你毕业了!你得了2型糖尿病。'”
科研人员独立完成的一项调查研究显示,中国有大约1.14亿糖尿病患者,超过排名第二的印度(0.73亿);中国成年人糖尿病的发病率接近12%,超过美国成年人糖尿病的发病率(约11.3%)。文章指出:“近几十年来,中国糖尿病发病率急剧上升,目前已达到流行病的程度。”1980年,改革开放的初期,中国人口中糖尿病患者还不到1%,但这一数字在2001年便上升到了5.5%,2007年上升到9.7%,如今已高达12%。每10个成年人中就会有1个糖尿病患者。
 
科学家经过多年研究,从吉拉怪兽的毒液里找到了许多活性物质,包括不下一打多肽类的活性物质,其中一些会引起疼痛,一些会引起红肿,还有不少作用于血管和胃肠道。就是从这些多肽类的活性物质中,科学家不但找到了有抗癌作用的新型化合物,也找到了几个与上文提到的肠促胰岛激素GLP—1很类似的化合物。
*其中一个多肽类物质Exendin—4的氨基酸顺序有50%与GLP—1是一样的,在人体内能起到GLP—1的降糖作用,而且不太容易被降解,半衰期(3~4小时)比GLP—1长很多。2005年,人工合成的Exendin—4在美国上市,用于2型糖尿病治疗。

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