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《猎药师》读书笔记

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青霉素是比撒尔佛散更神奇的灵丹妙药,每家医院都嚷嚷着想要更多。在“二战”爆发的最初几年里,青霉素的最佳来源是已接受青霉素治疗的病人的尿液,因为青霉素的有效成分通过尿液排出体外后并没有发生很大的变化。因此,各家医院都不遗余力地收集病人尿液,以循环利用其中的有效成分。
 
尽管青霉素的确是特效药,但却对某些由细菌引起的疾病无效2,其中最可怕的一种是肺结核3,俗称“白死病”4,因为患了肺结核的病人通常面色灰白。在19世纪,肺结核也被视为是一种“浪漫的疾病”,因为病人病态的苍白与消瘦被视为一种“病态美”。剧作家和诗人很喜欢描绘这种疾病,因为肺结核是缓慢致死的,让病人有足够的时间在死前了结未了的心愿、修补破裂的关系。普契尼的《波希米亚人》和威尔第的《茶花女》中,女主角都在最后一幕中死于肺结核。在《茶花女》中,随着医生宣布女主角死亡,大幕缓缓落下。
 
结核菌是缓慢致死的病原体,也是一种高度进化的病原体。HIV、SARS和尼帕病毒等是进化程度比较低的病毒,能快速致死。从病原体的角度来看,快速致死并不是什么好事,因为病菌还来不及传染更多人,宿主已经死了。高度进化的病原体却能让宿主存活很长时间,有更多的机会将病菌传染给别人。肺结核是进化程度最高的疾病之一,并且古已有之。即使在今天,每三个感染了肺结核的人,每一秒都会有一例新增感染病例。所幸大部分感染并没有明显症状,但即使在2016年,全球仍有1400万慢性结核病患者,每年导致200多万人死亡。
 
瓦克斯曼的发现(因此获得诺贝尔奖)5为药学界开启了一扇新的大门,医药研发人员到全球各地翻挖泥土,希望能从泥土中找到新的杀死细菌的微生物,也开启了所谓的“抗生素研发的黄金时代”。目前使用的很多抗生素都是在“黄金时代”发现的,包括杆菌肽素(1945年)、氯霉素(1947年)、多粘菌素(1947年)、金霉素(1950年)、红霉素(1952年)、万古霉素(1954年)等。
弗洛里和柴恩研发的苄星青霉素向医生、科学家和公众证明了抗生素能够完全消灭人体内的病原体,使所有症状消失,并确保不会将病菌传染给他人。这是20世纪早期医药研发界的圣杯,是治愈传染病的特效药,该药也开启了医药研发的“泥土时代”,各大制药公司纷纷派出团队到泥土中寻宝。但青霉素却带来了一个令人烦恼的问题。病原体细菌在遭受抗生素攻击后,会改变其本身的性质,让药物失效,就如同细菌为了防御药物武器穿上了一套新的盔甲。
 
年)、金霉素(1950年)、红霉素(1952年)、万古霉素(1954年)等。
弗洛里和柴恩研发的苄星青霉素向医生、科学家和公众证明了抗生素能够完全消灭人体内的病原体,使所有症状消失,并确保不会将病菌传染给他人。这是20世纪早期医药研发界的圣杯,是治愈传染病的特效药,该药也开启了医药研发的“泥土时代”,各大制药公司纷纷派出团队到泥土中寻宝。但青霉素却带来了一个令人烦恼的问题。病原体细菌在遭受抗生素攻击后,会改变其本身的性质,让药物失效,就如同细菌为了防御药物武器穿上了一套新的盔甲。
 
因为抗生素无利可图,制药公司更喜欢研发生产治疗慢性病的药物,比如高血压或高胆固醇,病人必须日复一日终身服药,从而产生巨额销量。但抗生素最多服用一周,病人就痊愈了,制药公司赚不了多少钱。
 
一种常见的误解,人们以为研磨成粉的犀牛角可以当壮阳药,还能治疗癌症。事实上,没有中国医学文献提到过这种用法。相反,传统中医提倡用犀牛角作为治疗高烧和惊厥的方法。最近出版的一本名为《中草药》(Chinese Herbal Medicine)的药物学专著将研磨成粉的犀牛角与剪掉的指甲进行了比较。
尽管如此,中国人将犀牛角当作壮阳药的错误观念让犀牛角在越南和其他东南亚国家的需求大幅上升。高需求导致偷猎现象猖獗,五种已知犀牛品种中,已有三种被国际自然保护联合会列为极度濒危物种。
 
中医认为老虎全身都是宝,都有药用价值:爪子能治疗失眠,牙齿能退烧,脂肪能治愈麻风病和风湿病,鼻尖能治疗创伤和蚊虫叮咬,眼球能治疗癫痫和疟疾,胡须能治疗牙疼,大脑能治好懒惰,阴茎能做催情药,虎粪能治好痔疮。你大概也能猜到,这些全是无稽之谈,没有任何证据证明老虎的这些部分具有药用价值。
 
我们现在知道宽街的水井被霍乱弧菌病原体污染了,霍乱弧菌正是导致霍乱爆发的罪魁祸首。尽管当时斯诺并不知道这一点,但他注重人口和地理的研究方法却是防控疾病的有效途径。这是史上第一例基于科学的流行病学案例,斯诺如今也被誉为“流行病学之父”。
 
在卫生条件不过关的贫穷国家,几乎每个婴儿都会感染小儿麻痹症,但不会产生任何问题,因为母亲的抗体依然有效。但在发达国家,在小儿麻痹症疫苗诞生之前,人们通常在儿童时期或成年后才会感染小儿麻痹症,后果非常严重。
 
美国疾病防控中心负责监控全国的中风发病率,他们很快发现中风患者人数显著下降,并确认是因为服用降压药的患者增多。医学界的原有观点随之被推翻,医生开始建议高血压患者接受治疗。“原发性高血压”成为一种疾病。这是流行病学研究团队和大型制药公司首次通力合作,推翻了医学界的主流观点,让人们对血压这一健康指标的态度发生了质的变化,从而挽救了无数人的生命。1955年到1980年间,美国中风发病率降低了将近40%。
 
库什曼和奥德特用这种方法(如今称为“理性设计”)很快就合成了一种有效的ACE酶抑制剂,叫作卡托普利。理性设计是药物研发史上的又一座里程碑。
 
马克在任职的第一年里就解决了这个问题。他发明了一种汽油的标准化评分方法,这个方法不用判别汽油的分子组成,而是根据能不能爆炸来判断汽油质量的高低,即把汽油的爆炸属性与“完全爆炸物”(异辛烷,100分)和“非爆照物”(庚烷,0分)进行比较。如今加油站依然在使用这套汽油评分标准。
 
平卡斯给兔子服用黄体酮是为了直接抑制兔子排卵,洛克给不孕妇女服用黄体酮却是为了间接促使她们排卵。乍一听,洛克的方法让平卡斯觉得不可思议。洛克每天给妇女注射黄体酮,注射几个月,药物的抑制作用能让卵巢得到休息,不用承受排卵的“压力”。一旦停止注射黄体酮,妇女的生殖器官会经历有力的“反弹”,让她们更容易受孕。洛克的直觉是对的。
 
今天所使用的所有治疗精神病的药物都是氯丙嗪的变体,包括奥氮平(再普乐)、利培酮和氯氮平。氯丙嗪发明至今已经有60多年了,医药界并没有发现任何比氯丙嗪效果更好的药物,而且直到今天科学家也不知道氯丙嗪的工作原理,但这并不妨碍制药公司纷纷推出氯丙嗪仿制药。
 
即使在远古时代,发疯和抑郁也被视为两种不同的病,发疯是认知的错乱,而抑郁是情感的错乱。无论传统精神分析学认为抑郁症是由于对父母压抑的愤怒而导致的,但库恩不同意这种看法,因此也不接受精神分析治疗法。他认为抑郁是大脑中某种生物紊乱导致的,既然没人知道氯丙嗪的工作原理,那为什么不能在抑郁症患者身上试一下氯丙嗪的变体呢?
 
原因很简单却意义深远:迄今为止依然没有科学法则、工程原理或数学公式能够指导药物研发人员将自己的想法变成产品。尽管有很多理论让药物研发过程变得更为高效,比如受体学说、理性设计、重组基因、药物代谢动力学(评估药物从吸收到排出体外的全过程)、转基因动物疾病模型(改变动物的基因以复制人类疾病的某些特征,从而在动物身上进行药物测试)、高通量筛选(能够一次性快速生成几千至上百万种不同化合物用于测试),这些理论就如同IMAX[插图]放映机、环绕声音响、更优质的图像,但并没有为研发新药提供蓝图。
 

高居不下的研发成本让制药公司不愿意研发能够治愈疾病的药物。为什么呢?因为一旦某种药物能够彻底治愈疾病,病人就不会反复购买,就会导致该药的利润空间非常有限。比如抗生素的利润空间就非常有限,病人只需要服用一个疗程就能痊愈,医生也不愿意给病人开新研发的抗生素。疫苗的情况就更糟糕了,因为从理论上讲,只需要注射一次疫苗就能获得终身免疫,而且生产疫苗的门槛并不高,疫苗还是公共卫生药物,通常有政府参与,盈利的空间就更小了。抗真菌类药物的情况跟抗生素差不多,而且被真菌感染的病人数量要远远少于被细菌感染的人数。诸如达菲之类的抗病毒药物与其他治疗传染病的药物类似,盈利空间也不大,只有治疗艾滋病的药物是个例外,因为艾滋病人需要每天同时服用多种抗病毒药物,而且是终身服用。

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